酮替芬

     本文摘自李明华教授主编《哮喘病学》第三十章（翻版必究）

    【商品名】酮替芬(Ketotifen）；塞喘酮；萨地酮(Zaditen)；Zaditor；Fumarate；克脱吩
    【异名】甲哌噻庚酮；噻哌酮；苯环庚噻吩；Benzocycloheptathiophen
    【性状】本品为类白色(或微黄色)结晶状粉末，无臭、味苦,略溶于水和乙醇，极易溶于****，极微溶于***和***。熔点为191-195℃。
    【药理机制】富马酸酮替芬的药理学效应较为复杂，其在哮喘和儿童哮喘的防治中取得了一定的效果，但其药理学的详细机制至今仍未搞清。从目前的研究状况来看，富马酸酮替芬防治哮喘和儿童哮喘的药理学机制主要包括以下几方面：
    1.拮抗炎性介质：临床研究证实富马酸酮替芬可以有效地抑制组胺诱发的支气管痉挛，其作用强度与Azelastine相似，提示富马酸酮替芬有较强的组胺拮抗效应。近代研究表明富马酸酮替芬还可拮抗白细胞三烯、血小板激活因子等炎性介质，因此可以认为酮体芬是一种可以拮抗多种炎性介质的药物，这可能是其防治哮喘和儿童哮喘的主要机制之一。
    2.肥大细胞/ 嗜碱粒细胞膜保护效应：富马酸酮替芬的药理研究已证实可以抑制肥大细胞/嗜碱粒细胞释放组胺、白细胞三烯和血小板激活因子等炎性介质，提示其具有较强的肥大细胞/嗜碱粒细胞膜保护效应。 这可能是富马酸酮替芬具有预防和治疗哮喘和儿童哮喘双重性质的主要机制。
    3.抑制气道内炎性细胞浸润：富马酸酮替芬可以抑制嗜酸粒细胞、中性粒细胞的气道浸润，其机制目前尚不清楚。
    4.调节T细胞的活性：富马酸酮替芬可通过调节CD4+和CD8+ 淋巴细胞的释放活性来抑制体内IgE的合成。富马酸酮替芬抑制IgE合成的机制和上述二种机制决定了富马酸酮替芬的气道抗炎效应。
    5.其他效应：一些研究表明富马酸酮替芬可以逆转长期应用β2-受体激动剂引起的β2-受体低调节和增加气道的β2-受体密度，并可以增强β2-受体激动剂的作用。某些研究还表明富马酸酮替芬具有钙离子通道阻断效应。
    【体内过程】口服吸收迅速且良好，半衰期<１小时，血浆有效浓度为1-4ng/ml，药物原形或代谢产物经过尿液或粪便排泄。
【临床应用】富马酸酮替芬用于临床防治哮喘和儿童哮喘已有20余年的历史，是一种集预防和治疗于一体的防治哮喘和儿童哮喘的药物，特别是酮替酚曾作为儿童哮喘和儿童哮喘的长期控制药物曾在许多国家广泛使用，自80年代初期富马酸酮替芬就已在西欧、亚洲和我国用于哮喘和儿童哮喘的防治，但21世纪以来，每年的使用量在逐年减少。由于该药有一定的中枢神经抑制副作用，目前口服片剂仍然未能获得FDA的批准，所以一直没有进入美国市场，仅仅富马酸酮替芬滴眼剂（ZADITOR）在1999年获FDA批准。最近的研究表明酮替酚对哮喘的有效性尚需要进一步研究，加上富马酸酮替芬对学龄儿童困倦会影响学习成绩，对婴幼儿则可影响智力的发育，又可影响缓释茶碱的代谢而影响茶碱的抗炎作用，故WHO下属的GINA不推荐富马酸酮替芬在防治儿童哮喘和儿童哮喘中应用。但从临床经济学角度来看，富马酸酮替芬是一种适合在发展中国家和广大农村地区使用的价格便宜的，对哮喘和儿童哮喘有一定疗效的抗过敏药物。
临床研究表明富马酸酮替芬可以有效的预防和治疗各种类型哮喘和儿童哮喘，被认为是一种具有"类固醇样效应"(Steroid-sparing effect)、但无类固醇副作用的药物，主要用于过敏性哮喘和儿童哮喘的预防和治疗，对非过敏性哮喘，如运动性哮喘、阿斯匹林性哮喘、职业性哮喘也有一定的防治作用。富马酸酮替芬对儿童哮喘的疗效尤为显著，疗效达80%以上。 通过双盲试验证实长期口服富马酸酮替芬在改善哮喘和儿童哮喘症状方面可取得与色甘酸钠同样的疗效，用药也更为方便。富马酸酮替芬以预防作用为主，故其连续应用3周后病情才能趋向稳定，6-12周出现最强效应，因此许多学者认为富马酸酮替芬的疗效是在逐渐控制了气道炎症以后才明显起来。
【用法和剂量】富马酸酮替芬的成人常用剂量是1mg/次，每日2次。对于儿童的用药剂量， 初期曾按公斤体重给药临床疗效不明显，而加大口服剂量后发现疗效显著，但其对儿童中枢神经系统的副作用应该更加重视、包括影响学习成绩、影响智商发育、对记忆力的影响、对注意力的影响等。
    【副作用】富马酸酮替芬的最大副作用是嗜睡感或疲倦无力等中枢神经抑制效应，这种副作用在成人较为明显，是临床使用受到限制的主要原因之一，其嗜睡感或疲倦无力可以降低哮喘和儿童哮喘患者的生活质量。通常在连续服用1-4周后，中枢神经抑制的副作用可明显减轻甚至逐渐消失。临床观察发现与茶碱类药物合用可以减轻富马酸酮替芬的中枢神经抑制作用，并可抵消茶碱类药物的中枢神经兴奋作用，但有无协同抗炎作用需要进一步观察。临床观察证实儿童服用富马酸酮替芬通常没有明显的中枢神经抑制作用，仅仅可以引起患儿注意力不集中，即使给予成人剂量也是如此，其机制尚不清楚。wood等经过对哮喘和儿童哮喘患者连续口服两年的临床观察证实，长期服用富马酸酮替芬未发现有其他严重副作用，对肝、肾功能和周围血细胞计数均无影响，亦不易产生耐药性，一般在连续口服富马酸酮替芬六周后可以开始逐渐撤减支气管解痉剂或糖皮质激素，长期治疗后中断治疗亦未发现反跳现象。因此对该药物的综合评价是，富马酸酮替芬是一种有中枢神经抑制作用（该副作用可逐渐适应），相对安全有效的、具有一定抗炎性质、价格低廉的抗喘药物。由于至今未能获得FDA的批准，故临床上应慎用。

是药三分毒，最好不吃